Цель данного раздела – дать общее определение клинических исследований, которые проводятся на людях:
«Любое исследование, касающееся людей, включая здоровых добровольцев, которое не может рассматриваться как элемент принятой клинической практики или практики общественного здравоохранения, которое включает физическое или психологическое вмешательство или наблюдение, или сбор, хранение и распространение информации, относящейся к людям.
Это определение относится не только к запланированным клиническим исследованиям с участием людей в качестве субъектов, но и к исследованиям, в которых факторы окружающей среды изменяются таким образом, что может случайно подвергнуть людей чрезмерному риску». (Всемирная организация здравоохранения, Управление, правила и процедуры, Руководство ВОЗ XVII).
Прежде чем медицинские продукты/препараты могут быть введены на рынок или в программы общественного здравоохранения, они должны пройти серию исследований, направленных на оценку безопасности и эффективности с учетом параметров токсичности, активности, определения дозы и полевых условий. Полная информация должна быть задокументирована в отношении терапевтических показаний, метода введения и дозировки, противопоказаний, предупреждений, мер безопасности, мер предосторожности, взаимодействий, воздействия на целевые группы населения и информации о безопасности.
В процессе клинических исследований и разработок большинство медицинских продуктов будут проверяться на безопасность и эффективность только в краткосрочной перспективе на ограниченном числе тщательно отобранных лиц.
В некоторых случаях всего 100, а редко более 5000 субъектов получат препарат до того, как он будет одобрен для применения. Учитывая эти обстоятельства, поскольку решение о выпуске нового продукта/препарата на рынок имеет широкое значение для общественного здравоохранения, процесс и данные клинических испытаний должны соответствовать строгим стандартам, а решения должны быть основаны на данных высочайшего качества и целостности.
Клинические исследования необходимы для определения безопасности и эффективности медицинских препаратов и методов.
Многое, что сегодня известно о безопасности и эффективности конкретных продуктов/препаратов и методов лечения, получено на основании рандомизированных контролируемых клинических исследований.
Рандомизированные контролируемые испытания составляют основу «Доказательной медицины», но на такие исследования можно положиться только в том случае, если оно проводится в соответствии с принципами и стандартами, вместе именуемыми «Надлежащая практика клинических исследований» (GCP).
Это руководство выпущено в качестве дополнения к «Руководящим принципам ВОЗ» клиническая практика (GCP) для испытаний фармацевтических продуктов» (1995 г.), и предназначено для помощи национальным регулирующим органам, спонсорам, исследователи и комитеты по этике при внедрении GCP для клинических исследований, спонсируемых промышленностью, финансируемых государством, учреждениями или исследователями.
Справочник основан на основные международные руководства, включая рекомендации GCP, выпущенные после по 1995 год, например, Международная конференция по гармонизации (ICH).
Надлежащая клиническая практика: сводное руководство, организованное как справочно-образовательный инструмент для облегчения понимания и внедрения GCP посредством:
Эти исследования распределяют испытуемых в группы лечения или контрольные группы, используя элемент:
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ВВЕДЕНИЕ
НАУКА МЕДИЦИНЫ
Врачи лечили людей многие тысячи лет. Самое раннее письменное описание лечения относится к Древнему Египту, ему более 3500 лет. Еще до этого целители и шаманы, вероятно, давали травяные и другие лекарства больным и раненым. Некоторые средства, например, применяемые при некоторых простых переломах и незначительных травмах, оказались эффективными. Однако до недавнего времени многие методы лечения не помогали, а некоторые даже были вредными.
Двести лет назад распространенные средства от широкого спектра заболеваний включали разрезание вены, чтобы удалить пол-литра или более крови, и введение различных токсичных веществ, вызывающих рвоту или диарею – все это опасно для больного или раненого человека. Около 120 лет назад, наряду с упоминанием некоторых полезных лекарств, таких как аспирин и дигиталис, РУКОВОДСТВО упомянуло кокаин как средство от алкоголизма, мышьяк и табачный дым как лекарства от астмы и назальный спрей с серной кислотой как средство от простуды. Врачи думали, что помогают людям. Конечно, несправедливо ожидать, что в прошлом врачи знали то, что мы знаем сейчас, но почему врачи когда-либо думали, что табачный дым может принести пользу людям, страдающим астмой?
Было много причин, по которым врачи рекомендовали неэффективные (а иногда и вредные) методы лечения и почему люди принимали их:
Однако, что наиболее важно, врачи не могли сказать, какое лечение подействовало.
Лечение и выздоровление: причина и следствие?
Если одно событие происходит непосредственно перед другим, люди, естественно, предполагают, что первое является причиной второго. Например, если человек нажимает немаркированную кнопку на стене и открывается дверь ближайшего лифта, этот человек, естественно, предполагает, что эта кнопка управляет лифтом. Способность устанавливать такие связи между событиями является ключевой частью человеческого интеллекта и во многом определяет наше понимание мира. Однако люди часто видят причинно-следственные связи там, где их нет. Вот почему спортсмены могут продолжать носить «счастливые» носки, которые были на них, когда они выиграли крупную игру, или студент может настаивать на том, чтобы использовать тот же «счастливый» карандаш для сдачи экзаменов.
Этот образ мышления также является причиной того, что некоторые неэффективные медицинские методы лечения считались эффективными. Например, если лихорадка у больного человека спала после того, как доктор выпил пинту крови или шаман произнес определенное заклинание, то люди, естественно, предположили, что именно эти действия и привели к исчезновению лихорадки. Для человека, отчаянно ищущего облегчения, выздоровление было всем необходимым доказательством. К сожалению, очевидные причинно-следственные связи, наблюдаемые в ранней медицине, редко были правильными, но веры в них было достаточно, чтобы увековечить столетия неэффективных лекарств. Как такое могло случиться?
Люди поправляются спонтанно. В отличие от «больных» неодушевленных предметов (таких как сломанный топор или разорванная рубашка), которые остаются поврежденными до тех пор, пока кто-то их не починит, больные люди часто выздоравливают самостоятельно (или несмотря на помощь врача), если тело исцеляется само или болезнь продолжается, своим чередом. Простуда проходит через неделю, головные боли при мигрени, обычно длятся день или два, а симптомы пищевого отравления могут исчезнуть через 12 часов. Многие люди даже выздоравливают от опасных для жизни заболеваний, таких как сердечный приступ или пневмония, без лечения. Симптомы хронических заболеваний (таких как астма или серповидно - клеточная анемия) приходят и уходят. Таким образом, многие методы лечения могут показаться эффективными, если им уделено достаточно времени, и любое лечение, проводимое в период спонтанного выздоровления, может показаться чрезвычайно эффективным.
Эффект плацебо может быть причиной. Часто веры в силу лечения бывает достаточно, чтобы люди чувствовали себя лучше. Хотя вера не может привести к исчезновению основного заболевания, такого как перелом кости или диабета, люди, которые считают, что получают сильное и эффективное лечение, очень часто чувствуют себя лучше. Боль, тошнота, слабость и многие другие симптомы могут уменьшиться, даже если таблетка не содержит активных ингредиентов и не может принести никакой пользы, например, сахарная таблетка (называемая плацебо). Важна вера.
Неэффективное (или даже вредное) лечение, прописанное уверенным врачом доверчивому, полному надежд человеку, часто приводит к значительному улучшению симптомов. Это улучшение называется эффектом плацебо.
Таким образом, люди могут увидеть реальную (а не просто неверно воспринятую) пользу от лечения, которое не оказало реального воздействия на само заболевание.
Почему это имеет значение? Некоторые люди утверждают, что важно только то, улучшит ли лечение людей. Не имеет значения, действительно ли лечение «работает», то есть влияет на основное заболевание. Этот аргумент может быть разумным, когда проблема заключается в симптоме, например, при многих повседневных болях и болях или при таких заболеваниях, как простуда, которые всегда проходят сами по себе.
КАК ВРАЧИ ПЫТАЮТСЯ УЗНАТЬ, КАК РАБОТАЕТ МЕДИКАМЕНТ
Поскольку некоторые врачи давно поняли, что люди могут поправиться самостоятельно, они, естественно, пытались сравнить, как разные люди с одним и тем же заболеванием справляются с лечением или без него. Однако до середины XIX века это сравнение было очень затруднительно. Болезни были настолько плохо изучены, что было трудно сказать, когда у двух или более людей было одно и то же заболевание.
Врачи, использующие тот или иной термин, часто говорили о разных заболеваниях целиком. Например, в 18-19 веках диагноз «водянка» ставился людям с опухшими ногами. Теперь мы знаем, что отек может быть результатом сердечной недостаточности, почечной недостаточности или тяжелого заболевания печени - совершенно разных заболеваний, которые не поддаются одинаковому лечению. Точно так же многим людям, у которых была лихорадка и у которых также была рвота, был поставлен диагноз «желчная лихорадка». Теперь мы знаем, что лихорадку и рвоту вызывает множество различных заболеваний, таких как брюшной тиф, малярия и гепатит.
Только когда точные, научно обоснованные диагнозы стали обычным явлением примерно в начале 20 века, врачи смогли начать эффективно оценивать методы лечения. Однако им все еще предстояло определить, как лучше всего оценить лечение.
Размер образца
Во-первых, врачи поняли, что им нужно смотреть на реакцию более чем одного больного на лечение. Один человек поправляется (или становится хуже) может быть совпадением. Достижение хороших результатов у многих людей менее вероятно из-за совпадения. Чем больше количество людей (размер выборки), тем более вероятно, что любой наблюдаемый эффект является реальным.
Контрольные группы
Даже если врачи находят хороший отклик на новое лечение у большой группы людей, они все равно не знают, выздоровели бы такое же количество людей (или больше) самостоятельно или даже лучше с другим лечением. Таким образом, врачи обычно сравнивают результаты между группой людей, получающих исследуемое лечение (лечебная группа), и другой группой (контрольная группа), которые получают
Исследования с участием контрольной группы, называются контролируемыми исследованиями.
Временное ограничение
Сначала врачи просто давали всем своим пациентам с определенным заболеванием новое лечение, а затем сравнивали свои результаты с результатами контрольной группы людей, лечившихся ранее (тем же или разными докторами). Ранее леченные пациенты считаются исторической контрольной группой.
Например, если врачи обнаружили, что 80% их пациентов выжили после малярии, после получения нового лечения, тогда как ранее выжили только 70%, то они могли бы сделать вывод, что это новое лечение было более эффективным.
Проблема при сравнении результатов с более ранними временами заключается в том, что прогресс в области общей медицинской помощи в период между старым и новым лечением может быть ответственным за любое улучшение результата. Несправедливо сравнивать результаты людей, пролеченных в 2015 году, с теми, кто лечился в 1985 году.
Чтобы избежать этой проблемы с историческими контрольными группами, врачи пытаются одновременно создавать группы лечения и контрольные группы и наблюдать за результатами лечения по мере их развития. Такие исследования называются проспективными рандомизированными (предполагаемые, ожидаемые) исследованиями.
СРАВНЕНИЕ ЯБЛОК С ЯБЛОКАМИ
Самая большая проблема всех видов медицинских исследований, включая исторические, заключается в том, что нужно сравнивать похожие группы людей.
Если группа людей, получивших новое лечение (лечебная, опытная группа) от малярии, состояла в основном из молодых людей с легким заболеванием, а ранее леченная (контрольная) группа, состояла из пожилых людей с тяжелой формой заболевания, вполне может быть, что в группе лечения дела шли лучше просто потому, что они были моложе и здоровее.
Таким образом, новое лечение могло показаться ложно, более эффективным.
Помимо возраста и тяжести заболевания, необходимо принимать во внимание многие другие факторы, такие как:
Врачи испробовали множество различных методов, чтобы убедиться, что сравниваемые группы максимально похожи, но есть два основных подхода:
Исследования методом случай-контроль кажутся разумными.
Например, если врач изучает новый метод лечения высокого кровяного давления (гипертонии), а одному человеку в группе лечения было 42 года, и он болен диабетом, то врач постарается обеспечить размещение пациента, рассчитанного с артериальной гипертонией и сахарным диабетом в контрольной группе. Однако существует так много различий между людьми, включая различия, о которых врач даже не думает, что почти невозможно намеренно создать точное соответствие для каждого человека в исследовании.
Рандомизированные испытания решают эту проблему, используя совершенно другой подход.
Возможно, что удивительно, но лучший способ обеспечить взаимодействие между группами - это вообще не пытаться. Вместо этого врач пользыется законами вероятности и случайным образом распределяет (обычно с помощью компьютерной программы) людей, страдающих страдающих одним и тем же заболеванием, в разные группы.
Если достаточно большая группа людей разделена случайным образом, велика вероятность того, что люди в каждой группе будут иметь схожие характеристики.
Проспективные Рандомизированные исследования - лучший способ убедиться, что лечение или тест сравниваются между эквивалентными группами.
Выбор дизайна клинического исследования
Лучшие типы клинических исследований – это:
Такой дизайн позволяет максимально точно определить эффективность лечения.
Однако в некоторых ситуациях такой дизайн исследования может оказаться невозможным. Например, при очень редких заболеваниях часто бывает трудно найти достаточно людей для рандомизированного исследования.
В таких ситуациях часто проводятся ретроспективные исследования случай-контроль.
ОПЫТ УЧАСТИЯ В КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЯХ
У людей есть разные причины, по которым они хотят участвовать в клинических испытаниях. Некоторым нужны новейшие методы лечения, которые, как они надеются, будут более эффективными, чем нынешние стандарты лечения.
Другие участвуют из желания внести свой вклад в науку или получить деньги. Третьи могут захотеть получить доступ к бесплатным лекарствам и медицинскому обслуживанию.
Одного лишь желания участвовать в клинических испытаниях недостаточно. Участвовать могут только люди, имеющие право на участие в определенном испытании. Каждое испытание имеет определенные критерии, которые определяют характеристики, к которым должен присоединиться участник, такие как тип и стадия рака, определенный минимальный уровень холестерина или артериального давления, определенный возрастной диапазон (например, от 40 до 65 лет) или отсутствие беременности или некоторых заболеваний. От участников могут потребовать пройти обширный процесс скрининга, включающий анализы крови и другие медицинские процедуры.
ПОИСК КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ
Врач, оценивая ситуацию и состояние своего пациента, может рекомендовать ему участие в клинических испытаниях. Эта рекомендация особенно целесообразна для людей, больных раком.
Объявления о наборе пациентов в клинические исследования, регулярно публикуются на сайтах большинстве крупных медицинских учреждений и на сайте Министерства Здравоохранения. Некоторые местные газеты и информационные бюллетени теперь публикуют специальные еженедельные разделы, в которых перечислены клинические испытания. Во многих сообществах есть один или несколько исследовательских центров, в которые потребители могут звонить напрямую, чтобы получить информацию или попасть в список рассылки.
ПОКА В КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЯХ
Некоторым людям утомительно участвовать в испытании, особенно если оно длится много месяцев или требует частых посещений исследовательского центра или частых анализов крови. Некоторые протоколы испытаний требуют, чтобы участники регулярно звонили медсестре исследования, чтобы сообщить о симптомах или вести медицинский дневник дома в качестве условия продолжения участия в исследовании.
Некоторые испытания откладываются, отменяются спонсирующей организацией или даже прекращаются досрочно, когда они начаты, потому что некоторые участники плохо себя чувствуют во время приема или получения экспериментального лечения. Задержки или отмена курса лечения могут сильно разочаровать людей, которым лечение приносит облегчение. Кроме того, после завершения клинического испытания участники могут больше не иметь доступа к экспериментальному лечению, которое принесло реальную пользу.
РИСКИ И ПРЕИМУЩЕСТВА УЧАСТИЯ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
Решение об участии в клиническом исследовании - важное и сложное решение. Необходимо тщательно учитывать как риски, так и преимущества.
РИСКИ УЧАСТИЯ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
Врач обязан быть предельно честным перед пациентом, сообщив ему:
В ЧЁМ ПРЕИМУЩЕСТВО УЧАСТИЯ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
Лечащий врач также должным образом разъясняет своим пациентам, как участие в клинических исследованиях также дает некоторые очень реальные преимущества.
Если лечение работает так, как ожидалось,
ПРОБЛЕМЫ И ГАРАНТИИ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
В истории клинических исследований имеются страницы повествующих о недобросовестном поведении лечащих докторов, относительно своих пациентов. Исследователи, ответственные за клинические испытания и исследования, действовали неэтично.
Особенно постыдный пример известен, как эксперименты Таскиги.
В этом исследовании, проводившемся в районе Таскиги, США, в штате Алабама, с 1932 по 1972 год, приняли участие около 400 бедных, в основном неграмотных, афроамериканских издольщиков, (издольщики, арендовавший землю на условиях уплаты землевладельцу аренды не деньгами, а долей урожая) больных сифилисом.
Этим участникам не сказали, что у них сифилис, и, несмотря на широкую доступность эффективного лечения пенициллина, исследователи Таскиги не предоставили пенициллин и информацию о пенициллине исключительно для того, чтобы продолжить изучение того, как болезнь прогрессирует. Участникам также не разрешили получить доступ к лечению сифилиса.
ИНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ НАБЛЮДАТЕЛЬНЫЕ СОВЕТЫ
Это специальные комитеты в каждом медицинском учреждении, которые участвуют в клинических исследованиях.
В состав комитета должны входить как минимум один ненаучный член и как минимум один член, не связанный с учреждением, в котором проводится исследование.
Этический комитет рассматривают все предлагаемые клинические испытания с участием людей. Целью этих комитетов является обеспечение этичного проведения испытаний и избежание любых необоснованных рисков, связанных с дизайном исследования.
Только испытания, одобренные Этическим комитетом учреждения, могут проводиться в этом учреждении.
Данный комитет каждого учреждения может оценивать и утверждать исследования независимо от других комитетов. В качестве альтернативы, когда в исследовании участвует много разных учреждений, разрешается использовать центральный этический комитет, который выполняет обзор этого исследования.
Использование центрального ЭК, может устранить множество дублированных усилий отдельных комитетов, а также обеспечить последовательный набор мер защиты и требований во всех учебных центрах.
ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ
Главный документ, который имеет и юридическую силу и означает, что человеку предоставляется вся информация, необходимая для принятия осознанного и осознанного решения относительно участия в клиническом исследовании.
Информация должна описывать все аспекты исследования, от его цели до заявления о том, кто платит за медицинскую помощь для лечения любых травм, связанных с исследованием. Документы об информированном согласии, как правило, длинные (в некоторых случаях - десятки страниц), технические и трудные для чтения. Однако важно, чтобы потенциальные участники нового клинического исследования, внимательно ознакомились с данным документом.
ОСНОВНЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ ИНФОРМИРОВАННОГО СОГЛАСИЯ
Другие элементы при необходимости
По материалам Управления по контролю за продуктами и лекарствами, Свод федеральных правил, раздел 21, раздел 50.25 (www.fda.gov).
Дополнительную информацию по клиническим исследованиям вы можете узнать по телефону +7 925 773 76 97 с 09.30 до 17.00 или e-mail: cta.ronc@ronc.ru